Ο ορισμός και οι λειτουργίες του γλουταμικού (νευροδιαβιβαστή)

Το γλουταμικού μεσολαβεί στις περισσότερες διεγερτικές συνάψεις του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Είναι ο κύριος μεσολαβητής των αισθητηριακών, κινητικών, γνωστικών, συναισθηματικών πληροφοριών και παρεμβαίνει στη διαμόρφωση των μνημών και στην ανάκαμψή τους, που είναι παρούσα στο 80-90% των συνάψεων του εγκεφάλου. 

Σε περίπτωση που αυτό δεν είναι αρκετό, παρεμβαίνει επίσης στη νευροπλαστικότητα, τις διαδικασίες μάθησης και είναι ο πρόδρομος του GABA - ο κύριος ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής του ΚΝΣ-. Τι άλλο μπορεί να ζητηθεί ένα μόριο;?

Τι είναι το γλουταμινικό?

Ενδεχομένως υπήρξε ένας από τους πιο εξεζητημένους νευροδιαβιβαστές στο νευρικό σύστημα. Τα τελευταία χρόνια η μελέτη έχει αυξηθεί λόγω της σχέσης της με διάφορες νευροεκφυλιστικές ασθένειες (όπως η νόσος του Alzheimer), η οποία τον κατέστησε ένα ισχυρό φάρμακο στόχο σε διάφορες ασθένειες. 

Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι, δεδομένης της πολυπλοκότητας των υποδοχέων του, αυτός είναι ένας από τους πιο περίπλοκους νευροδιαβιβαστές για μελέτη.

Η διαδικασία σύνθεσης

Η διαδικασία σύνθεσης του γλουταμινικού έχει την αρχή του στον κύκλο του Krebs ή στον κύκλο των τρικαρβοξυλικών οξέων. Ο κύκλος του Krebs είναι ένα μεταβολικό μονοπάτι ή, για να καταλάβουμε, μια σειρά χημικών αντιδράσεων προκειμένου να παραχθεί κυτταρική αναπνοή στα μιτοχόνδρια. Ένα μεταβολικό κύκλο μπορεί να γίνει κατανοητή ως ένας μηχανισμός ρολογιού, όπου κάθε γρανάζι έχει μία λειτουργία και απλή η βλάβη μπορεί να προκαλέσει τον επιλογέα ρολόι ή όχι χαλάσει καλή στιγμή. Οι κύκλοι της βιοχημείας είναι οι ίδιοι. Ένα μόριο, με συνεχή ενζυματικές αντιδράσεις -τις γρανάζια ωρολογοποιίας αλλάζει σχήμα και η σύνθεσή της, προκειμένου να οδηγήσει σε κυτταρική λειτουργία. Ο κύριος πρόδρομος του γλουταμινικού είναι το άλφα-κετογλουταρικό, που λαμβάνουν μια αμινομάδα με τρανσαμίνωση να γίνει γλουταμικού.

Αξίζει επίσης να αναφερθεί ένας άλλος αρκετά σημαντικός πρόδρομος: η γλουταμίνη. Όταν η ελεύθερη κυττάρων γλουταμικού εντός του εξωκυτταρικού χώρου, αστροκύτταρα, ένα είδος κυττάρων glial- ανακτήσουν τις εν λόγω γλουταμινικού από ένα ένζυμο που ονομάζεται συνθετάση γλουταμίνης, γλουταμίνης γίνεται. Τότε, τα αστροκύτταρα απελευθερώνουν τη γλουταμίνη, η οποία ανακτάται και πάλι από τους νευρώνες που πρόκειται να μετασχηματιστούν πάλι σε γλουταμικό. Και ίσως περισσότερα από ένα από τα παρακάτω θα πρέπει να ρώτησε: Και αν πρέπει να πάμε πίσω και πάλι γλουταμίνη σε γλουταμινικό στο νευρώνα, γιατί η αστροκυττάρων σας δίνει μετατρέψει γλουταμίνη σε γλουταμινικό κακή; Δεν ξέρω. Ίσως δεν συμφωνείτε αστροκύτταρα και νευρώνες ή ίσως είναι ότι η νευροεπιστήμη είναι τόσο περίπλοκη. Σε οποιαδήποτε από τις περιπτώσεις, ήθελα να αναθεωρήσω τα αστροκύτταρα, επειδή η συνεργασία τους αντιπροσωπεύει το 40% του κύκλο εργασιών του γλουταμινικού, πράγμα που σημαίνει ότι το μεγαλύτερο μέρος του γλουταμικού ανακτάται από αυτά τα γλοιακά κύτταρα.

Υπάρχουν άλλοι πρόδρομοι και άλλες οδοί με τις οποίες ανακτάται το γλουταμινικό που απελευθερώνεται στον εξωκυτταρικό χώρο. Για παράδειγμα, υπάρχουν νευρώνες που περιέχουν έναν συγκεκριμένο μεταφορέα γλουταμινικού -EAAT1 / 2- που ανακτούν άμεσα το γλουταμικό άλας στον νευρώνα και επιτρέπουν στο τέλος του διεγερτικού σήματος. Για περαιτέρω μελέτη της σύνθεσης και του μεταβολισμού του γλουταμικού, συνιστώ να διαβάσετε τη βιβλιογραφία.

Οι υποδοχείς γλουταμινικού

Όπως συνήθως μας διδάσκουν, κάθε νευροδιαβιβαστής έχει τους υποδοχείς του στο μετασυναπτικό κύτταρο. Υποδοχείς, που βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη είναι πρωτεΐνες που δεσμεύει ένα νευροδιαβιβαστή, ορμόνη, νευροπεπτίδιο, κλπ, για να δώσει αφορμή για μια σειρά αλλαγών στον κυτταρικό μεταβολισμό του κυττάρου στο οποίο βρίσκεται στο δέκτη. Σε νευρώνες που βρίσκονται υποδοχείς γενικά στην μετασυναπτική κυττάρων, αν και δεν χρειάζεται να είναι τόσο, στην πραγματικότητα,. 

Διδάσκουμε επίσης στον πρώτο αγώνα ότι υπάρχουν δύο τύποι κύριων υποδοχέων: ιοντοτροπικοί και μεταβοτροπικοί. Τα ιοντοτροπικά είναι εκείνα στα οποία, όταν συνδέεται ο συνδέτης τους - το "κλειδί" του υποδοχέα - ανοίγουν κανάλια που επιτρέπουν τη διέλευση ιόντων μέσα στο κύτταρο. Από την άλλη πλευρά, τα metabotropics, όταν συνδέεται ο συνδέτης, προκαλούν αλλαγές στο κύτταρο μέσω δευτερευόντων αγγελιοφόρων. Σε αυτή την ανασκόπηση θα μιλήσω για τους κύριους τύπους ιοντοτροπικών υποδοχέων του γλουταμικού, αν και προτείνω τη μελέτη της βιβλιογραφίας για τη γνώση των μεταβοτροπικών υποδοχέων. Εδώ παραθέτω τους κύριους ιοντοτρόπους υποδοχείς:

• Δέκτη NMDA.
• Δέκτη AMPA.
• Δέκτη Kainado.

Οι υποδοχείς NMDA και AMPA και η στενή τους σχέση

Πιστεύεται ότι και οι δύο τύποι υποδοχέα είναι μακρομόρια που σχηματίζονται από τέσσερα διαμεμβρανικές περιοχές -ES πούμε, σχηματίζονται από τέσσερις υπομονάδες οι οποίες διασχίζουν την λιπιδική διπλοστοιβάδα της μεμβράνης και οι δύο είναι CELLULAR γλουταμικού υποδοχέων κανάλια κατιόντων ανοικτή -ιόντα θετικά φορτισμένα. Αλλά, ακόμη και έτσι, είναι σημαντικά διαφορετικά.

Μία από τις διαφορές τους είναι το όριο με το οποίο ενεργοποιούνται. Πρώτον, οι υποδοχείς AMPA είναι πολύ πιο γρήγορα ενεργοποιημένοι. ενώ οι υποδοχείς NMDA δεν μπορούν να ενεργοποιηθούν έως ότου ο νευρώνας έχει δυναμικό μεμβράνης περίπου -50mV - ένας νευρώνας όταν αδρανοποιείται συνήθως γύρω στα -70mV. Δεύτερον, τα κατιόντα βημάτων θα είναι διαφορετικά σε κάθε περίπτωση. Οι υποδοχείς ΑΜΡΑ θα επιτύχουν πολύ υψηλότερα δυναμικά μεμβρανών από τους υποδοχείς NMDA, οι οποίοι θα συγχωνευθούν πολύ πιο μετρίως. Σε αντάλλαγμα, οι δέκτες NMDA θα επιτύχουν πολύ πιο παρατεταμένες ενεργοποιήσεις σε χρόνο από εκείνους της AMPA. Επομένως, αυτά της AMPA ενεργοποιούνται γρήγορα και παράγουν ισχυρότερα διεγερτικά δυναμικά, αλλά απενεργοποιούνται γρήγορα. Και εκείνες του NMDA είναι αργά να ενεργοποιηθούν, αλλά καταφέρνουν να διατηρήσουν τις διεγερτικές δυνατότητες που παράγουν πολύ περισσότερο..

Για να το καταλάβουμε καλύτερα, ας φανταστούμε ότι είμαστε στρατιώτες και ότι τα όπλα μας αντιπροσωπεύουν τους διαφορετικούς δέκτες. Φανταστείτε ότι ο εξωκυτταρικός χώρος είναι μια τάφρο. Έχουμε δύο τύπους όπλων: το περίστροφο και τις χειροβομβίδες. Οι χειροβομβίδες είναι απλές και γρήγορες στη χρήση: αφαιρείτε το δαχτυλίδι, τις λωρίδες και περιμένετε να εκραγεί. Έχουν πολλές καταστρεπτικές δυνατότητες, αλλά μόλις τις πετάξουμε όλα, έχει τελειώσει. Το περίστροφο είναι ένα όπλο που παίρνει το χρόνο του για φόρτωση, επειδή πρέπει να αφαιρέσετε το τύμπανο και να βάλει τις σφαίρες ένα προς ένα. Αλλά μόλις το έχουμε φορτώσει έχουμε έξι πλάνα με τα οποία μπορούμε να επιβιώσουμε για λίγο, αν και με πολύ λιγότερες δυνατότητες από μια χειροβομβίδα. Τα περιστρεφόμενα εγκεφάλου μας είναι οι δέκτες NMDA και οι χειροβομβίδες μας είναι αυτές της AMPA.

Οι υπερβολές του γλουταμινικού οξέος και οι κίνδυνοι

Λένε ότι σε τίποτα δεν είναι καλό και στην περίπτωση του γλουταμινικού πληρούνται. Επόμενο θα αναφέρουμε ορισμένες παθολογίες και νευρολογικά προβλήματα στα οποία σχετίζεται μια περίσσεια γλουταμινικού.

1. Τα ανάλογα γλουταμικού μπορεί να προκαλέσουν εξωτοξικότητα

Γλουταμινικά ανάλογα φάρμακα - δηλαδή, έχουν την ίδια λειτουργία με το γλουταμινικό - όπως το NMDA - στο οποίο ο υποδοχέας NMDA οφείλει το όνομά του- μπορεί να προκαλέσει υψηλές δόσεις νευροεκφυλιστικών επιδράσεων στις πιο ευάλωτες περιοχές του εγκεφάλου όπως ο τοξοειδής πυρήνας του υποθαλάμου. Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται σε αυτό το νευροεκφυλισμό είναι ποικίλοι και περιλαμβάνουν διαφορετικούς τύπους υποδοχέων γλουταμικού.

2. Μερικές νευροτοξίνες που μπορούμε να καταναλώσουμε στη διατροφή μας ασκούν νευρωνικό θάνατο μέσω περίσσειας γλουταμινικού

Διάφορα δηλητήρια ορισμένων ζώων και φυτών ασκούν τα αποτελέσματά τους μέσω των νευρικών οδών του γλουταμινικού. Ένα παράδειγμα είναι το δηλητήριο των σπόρων Cycas Circinalis, ένα δηλητηριώδες φυτό που μπορούμε να βρούμε στο νησί του Γκουάμ του Ειρηνικού. Αυτό το δηλητήριο προκάλεσε μεγάλη επικράτηση της Αμυοτροφικής Πλευρικής Σκλήρυνσης σε αυτό το νησί στο οποίο οι κάτοικοί του το κατάφεραν να πιστεύουν καθημερινά ότι ήταν καλοήθης.

3. Το γλουταμικό συμβάλλει στον νευρικό θάνατο από την ισχαιμία

Το γλουταμικό είναι ο κύριος νευροδιαβιβαστής στις οξείες διαταραχές του εγκεφάλου, όπως η καρδιακή προσβολή, καρδιακή ανακοπή, προ / περιγεννητική υποξία. Σε αυτά τα γεγονότα όπου υπάρχει έλλειψη οξυγόνου στον ιστό του εγκεφάλου, οι νευρώνες παραμένουν σε κατάσταση μόνιμης αποπόλωσης. λόγω διαφορετικών βιοχημικών διεργασιών. Αυτό οδηγεί στη μόνιμη απελευθέρωση του γλουταμικού από τα κύτταρα, με την επακόλουθη παρατεταμένη ενεργοποίηση των υποδοχέων γλουταμικού. Ο υποδοχέας NMDA είναι ιδιαίτερα διαπερατός από ασβέστιο σε σύγκριση με άλλους ιοντοτροπικούς υποδοχείς και η περίσσεια ασβεστίου οδηγεί σε θάνατο νευρώνων. Ως εκ τούτου, η υπερδραστηριότητα των γλουταμινεργικών υποδοχέων οδηγεί σε θάνατο νευρώνων λόγω της αύξησης του ενδορεναρικού ασβεστίου.

4. Επιληψία

Η σχέση μεταξύ του γλουταμινικού και της επιληψίας είναι καλά τεκμηριωμένη. Θεωρείται ότι η επιληπτική δραστηριότητα σχετίζεται ιδιαίτερα με τους υποδοχείς ΑΜΡΑ, αν και καθώς η επιληψία εξελίσσεται, οι υποδοχείς NMDA γίνονται σημαντικοί.

Είναι το γλουταμινικό καλό; Είναι το γλουταμινικό κακό?

Συνήθως, όταν διαβάζετε αυτό το είδος κειμένου, καταλήγετε να εξανθρωπίσατε τα μόρια, επισημαίνοντάς τα «καλά» ή «κακά» - που έχει ένα όνομα και ονομάζεται ανθρωπομορφισμός, πολύ μοντέρνα πίσω στη μεσαιωνική εποχή. Η πραγματικότητα απέχει πολύ από αυτές τις απλουστευτικές κρίσεις. 

Σε μια κοινωνία στην οποία έχουμε δημιουργήσει μια έννοια της «υγείας» είναι εύκολο για κάποιους από τους μηχανισμούς της φύσης να μας κάνει να αισθανόμαστε άβολα. Το πρόβλημα είναι ότι η φύση δεν καταλαβαίνει την "υγεία". Δημιουργήσαμε αυτό μέσω της ιατρικής, της φαρμακευτικής βιομηχανίας και της ψυχολογίας. Πρόκειται για μια κοινωνική έννοια και όπως κάθε κοινωνική έννοια υπόκειται στην εξέλιξη των κοινωνιών, είτε είναι ανθρώπινη είτε επιστημονική. Οι πρόοδοι δείχνουν ότι το γλουταμινικό σχετίζεται με έναν μεγάλο αριθμό παθολογιών όπως η νόσος του Alzheimer ή η σχιζοφρένεια. Αυτό δεν είναι ένα κακό μάτι της εξέλιξης για τον άνθρωπο, μάλλον είναι μια βιοχημική αναντιστοιχία μιας έννοιας που η φύση εξακολουθεί να μην καταλαβαίνει: η ανθρώπινη κοινωνία στον 21ο αιώνα.

Και όπως πάντα, γιατί να το μελετήσετε αυτό; Σε αυτή την περίπτωση νομίζω ότι η απάντηση είναι πολύ σαφής. Λόγω του ρόλου του γλουταμικού σε διάφορες νευροεκφυλιστικές παθολογίες, οδηγεί σε ένα σημαντικό - αν και και πολύπλοκο - φαρμακολογικό στόχο. Ορισμένα παραδείγματα αυτών των ασθενειών, αν και δεν έχουμε μιλήσει γι 'αυτά σε αυτήν την αναθεώρηση, επειδή νομίζω ότι θα μπορούσατε να γράψετε μια καταχώρηση αποκλειστικά για αυτό, είναι η νόσος του Alzheimer και η σχιζοφρένεια. Υποκειμενικά, θεωρώ ότι η αναζήτηση νέων φαρμάκων για σχιζοφρένεια είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα για δύο βασικούς λόγους: τον επιπολασμό της ασθένειας και το κόστος υγείας που συνεπάγεται. και τις ανεπιθύμητες ενέργειες των σημερινών αντιψυχωτικών που σε πολλές περιπτώσεις εμποδίζουν τη θεραπευτική προσκόλληση.

Κείμενο που επεξεργάστηκε και επεξεργάστηκε ο Frederic Muniente Peix

Βιβλιογραφικές αναφορές:

Βιβλία:

• Siegel, G. (2006). Βασική νευροχημεία. Άμστερνταμ: Elsevier.

Άρθρα:

• Citri, Α. & Malenka, R. (2007). Συναπτική πλαστικότητα: πολλαπλές μορφές, λειτουργίες και μηχανισμοί, Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, Η. (2010). Συναπτική έναντι εξωσυναπτικής σηματοδότησης υποδοχέα NMDA: επιπτώσεις για νευροεκφυλιστικές διαταραχές. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, Η. (2010). Συναπτική έναντι εξωσυναπτικής σηματοδότησης υποδοχέα NMDA: επιπτώσεις για νευροεκφυλιστικές διαταραχές. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Αθόρυβες συνάψεις και η εμφάνιση ενός μετασυναπτικού μηχανισμού για το LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, Τ. & Oliet, S. (2014). Οργάνωση, έλεγχος και λειτουργία των εξωσυναπτικών υποδοχέων NMDA. Φιλοσοφικές Συναλλαγές της Βασιλικής Εταιρείας Β: Biological Sciences, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601